学术报告厅

Effect of Short Chain Fatty Acids on Colon Function

徐丹凤 孙建琴

（复旦大学附属华东医院营养科，上海200040）

    短链脂肪酸（SCFAs）是膳食纤维结肠腔内经细菌发酵的产物，提供的能量约占人体总能量的5%~15%。SCFA不尽是肠上皮细胞重要的能量来源，还可影响影响肠粘膜屏障，肠上皮细胞的通透性、氧化应激反应等，对结肠功能和健康具有重要的作用。但是也有一些动物和体外研究表明，较高浓度的SCFAs对结肠的渗透性和敏感性有负面影响。

    1 短链脂肪酸的种类

    SCFAs由1~6个碳原子组成，包括乙酸、丙酸、丁酸等，大多是由食物中尚未被完全消化吸收的碳水化合物在结肠腔内经细菌酵解生成，也有少量来自于膳食蛋白和内源性蛋白，例如粘膜和脱落上皮细胞［1］。近端结肠中碳水化合物含量较高，因此分解糖类细菌的发酵作用主要发生在近端结肠，SCFA的浓度亦高。远端结肠中可发酵的碳水化合物十分少，以蛋白发酵为主，SCFA浓度亦下降。远端结肠还是潜在毒性代谢产物，例如氨、含硫化合物、吲哚和苯酚的形成场所。由于远端结肠是胃肠道病症的好发位置，例如溃疡性结肠炎(UC)、结肠癌，因此可以假设有毒代谢产物的产生和短链脂肪酸的缺乏是结肠发病的病因之一。

    2 SCFAs的产生、吸收和运输

    肠内SCFAs，主要是乙酸、丙酸和丁酸，其总浓度和相对摩尔浓度取决于发酵的位置、饮食和肠道菌群组成。人类粪便中丁酸的绝对浓度为11~25mmol，乙酸、丙酸和丁酸的摩尔比值的均数约为60∶20∶20［2］。然而肠内最初产生的SCFAs的总量很难确定，因为超过95%的SCFAs已被人体快速吸收和代谢［1］。粪便中SCFAs的浓度还受到肠内转运时间的影响。因此，粪便中SCFAs的浓度不一定代表近端结肠中SCFAs的浓度。
    由于SCFAs都是弱酸（pKa≈48），超过90%以游离阴离子形式存在于结肠腔中。其肠内吸收途径包括以不溶（脂溶性的）的形式扩散，SCFA/HCO3-交换和通过SCFA-运载体以游离形式主动运输。目前已报道的SCFA-转运体有两种：单羧酸转运体亚型1（MCT1）和SLC5A8（即SMCT1）。丁酸主要在结肠上皮中进行吸收代谢，这就导致门静脉血中丁酸的浓度很低。胆囊手术病人的门静脉中丁酸的浓度是13-144μmol［3］，猝死者的门静脉中丁酸的浓度是14-64μmol［4］。外周血血清中丙酸和乙酸的浓度分别是38-54μmol和98-143μmol［5］。
SCFAs主要由结肠内膳食纤维发酵生成，产生速率和数量取决于膳食纤维的溶解度、聚合度等化学特性。不溶性纤维（例如纤维素和木质素）的可发酵性低，但可增加粪便的体积，减少结肠转运时间。可溶性纤维的可发酵性很高，能在结肠内生成大量的SCFAs。聚合度高的纤维对糖化菌的发酵作用有更高的抵抗力，导致发酵的时间延长，远端结肠逐渐膨胀。在体内外均可生成大量SCFAs的可发酵膳食纤维和化学改性纤维有低聚果糖、菊粉、发芽大麦食品、水解瓜尔胶、燕麦麸、玉米淀粉、异麦芽酮糖醇、葡萄糖酸等。除了膳食纤维，其他物质通过不同的机制也可增加结肠内SCFAs的浓度。例如，低聚糖-阿卡波糖（oligosaccharide acarbose）作为一种α葡萄糖苷酶抑制剂可以增加进入结肠的淀粉数量［6］；三丁酸甘油酯经胰腺和胃脂肪酶的水解后可增加丁酸的浓度［7］；丁酸片剂可在回肠末端和近端结肠释放丁酸［8］；还有一些是产丁酸的益生菌株，如溶纤维丁酸弧菌［9］和丁酸梭菌［10］。

    3 SCFAs对结肠功能的影响

    3.1 丁酸和结肠防御屏障的影响

    除了对癌变、炎症和氧化应激起作用外，还可通过影响结肠防御屏障的组分，加强屏障的保护作用，防御肠道内抗原。丁酸对组分的影响主要有促进上皮细胞迁移，诱导粘蛋白、三叶因子(TFFs)、活性转谷氨酰胺酶、抗菌肽和热休克蛋白(HSPs)。
    结肠防御屏障的一个重要组分是覆盖上皮的黏膜层，主要由粘蛋白和三叶因子组成。粘蛋白可以分为中性亚型和酸性亚型，后者还包括硫粘蛋白和唾液粘蛋白。体外给予人结肠癌活检标本01~1mmol丁酸可刺激粘蛋白的合成［11］。肠道内给予丁酸5mmol，可增加离体灌注大鼠结肠的粘液分泌［12］。丁酸单独在人体内对黏膜合成、粘膜层厚度和MUC表达的影响尚无报告。
    三叶因子是粘蛋白相关的多肽，有助于改善黏膜层的粘弹特性。TFFs可减少炎症细胞的补充，并参与维护和修复肠道粘膜。肠三叶因子（ITF或TFF3）几乎完全由肠杯状细胞分泌。在结肠炎的大鼠TNBS模型中，疾病活性期TFF3表达下降，肠内给予丁酸后TFF3表达增加［13］。然而，丁酸却抑制结肠癌细胞株和新生大鼠结肠组织中TFF3的表达［14］。
    转谷氨酰胺酶积极参与肠黏膜愈合，和UC炎症的严重程度相关。在结肠炎的大鼠模型中，丁酸恢复结肠转谷氨酰胺酶水平［15］。
    抗菌肽，如LL37和防御素，可以保护胃肠粘膜，防御细菌的入侵和粘附，防止感染。体外研究表明，丁酸上调不同结肠上皮细胞株以及新分离的结肠直肠上皮细胞中LL-37的表达［16］。
热休克蛋白(HSPs)通过抑制炎症调制剂的产生，防御炎症，发挥保护作用。一般认为损伤之前诱导热休克反应具有一定的保护作用，而炎症刺激后激活热休克反应会导致细胞毒作用。丁酸诱导Caco2细胞［17］和大鼠14中HSP70和HSP25的表达。然而，在DSS诱导结肠炎的大鼠中研究发现，丁酸抑制HSP70表达。
    此外，体外人结肠癌细胞株研究表明，丁酸通过增加细胞迁移率，在胃粘膜损伤后参与修复。高效修复表面损伤和粘膜溃疡对维护和重新建立上皮屏障十分重要［18］。

    3.2 丁酸对肠上皮细胞通透性的影响

    肠上皮细胞通透性作为肠道防御屏障的一个重要指标，已被广泛研究。在正常情况下，上皮细胞提供了一种高度选择性的屏障，防止有毒物质和炎性分子从外部环境进入到粘膜下层和体循环，通透性增加表示上皮屏障功能受损。
    丁酸对肠道通透性的作用取决于其浓度和研究使用的模型或物种。有研究评估了丁酸在体内外对肠道的影响。低浓度时，丁酸（最多2mmol）诱导Caco2和HT29细胞株浓度依赖性的可逆的通透性降低，而在高浓度（8mmol），丁酸增加Caco2细胞株的通透性［19］。丁酸在人体内不同浓度时的作用仍有待评估。

    3.3 SCFAs和饱腹感

    肠道中生成的SCFAs还能影响肠道上部的运动和饱腹感。很多研究发现，通过促进SCFAs的生成可能增加饱腹感。结肠黏膜中存在大量的内分泌L型细胞，它们分泌各种参与食欲调节的肽，如胰高血糖素样肽1（GLP1），肽YY（PYY）和胃泌酸调节素。在大鼠体外上皮细胞中，丁酸可增加PYY和(胰)高血糖素原的表达［20］。在大鼠［21］和家兔［22］的离体结肠中，丁酸可增加PYY的释放，而不影响GLP1。大鼠结肠灌注SCFA可刺激PYY释放［23］。然而，人体结肠灌注SCFAs没有增加血浆PYY或GLP1的水平［24］。
    有越来越多的证据表明，可发酵的膳食纤维对饱腹感的作用是通过结肠产生SCFAs介导的。然而，多数证据来自对大鼠的研究，对人体的研究仍然有限。

    4 SCFAs可能的不利影响

    少量研究表明SCFAs对肠黏膜有一些不利影响。SCFAs过剩或蓄积可能对早产儿的肠道粘膜有毒性作用，也可能对新生儿坏死性小肠结肠炎的发病起作用。但仍需确定是否提高早产儿肠道内丁酸的水平，对肠黏膜有毒性作用。
    在大鼠中研究发现，直肠给予丁酸（8-1000mmol），与结肠敏感性增加之间存在剂量依赖性［25］。新生大鼠中严重的胃粘膜损伤，对丁酸有剂量依赖性，但这也依赖小肠的成熟情况［26］。给大鼠补充FOS，SCFA蓄积后会导致肠粘膜通透性增加和沙门氏菌易位［27］。然而，人体中还没有发现这种情况。

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