孙秀发 侯晓晖华中科技大学同济医学院营养与食品卫生学系，武汉 ４３００３０
摘 要 目的 研究高碘摄入对仔鼠脑髓鞘化的影响及硒干预的作用。方法 将Ｂａｌｂｃ小鼠按体重随机分为３组：正常对照组、高碘组（３ｍｇＬ）以及高碘＋Ｓｅ组（３ｍｇＬ＋０．５ｍｇＬ Ｓｅ），分别喂饲高碘水或高碘＋硒水以及正常鼠饲料。各组亲代鼠饲养４个月后雌雄按２１交配，取１４ｄ仔鼠血、脑组织测定相关指标。结果 与正常对照组相比，高碘仔鼠血清和脑组织ＴＴ４显著下降，ＴＴ３水平亦降低；脑ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达水平较对照组下降了２７％。补硒提高仔鼠甲状腺激素的水平，上调仔鼠脑ＭＢＰ ｍＲＮＡ 的表达。 结论 高碘引起仔鼠甲状腺激素水平降低可能是仔鼠脑 ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达水平下降的原因，硒可通过调节甲状腺激素水平从而上调仔鼠脑 ＭＢＰ ｍＲＮＡ 的表达。
关键词 高碘；硒；ＭＢＰ ｍＲＮＡ；甲状腺激素
Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｏｎ ｍｙｅｌｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｆｉｌｉａｌ ｍｉｃｅ Ｓｕｎ ＸｉｕｆａＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｕｔｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｙｇｉｅｎｅ Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｗｕｈａｎ ４３００３０ Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｏｎ ｍｙｅｌｉｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｆｉｌｉａｌ ｍｉｃｅ ｂｙ ＲＴＰＣＲ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １３５ ｗｅａｎｌｉｎｇ ｆｅｍａｌｅ ＢａｌｂＣ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ａｓｓｉｇｎｅｄ ｉｎｔｏ ３ ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ ｇｉｖｅｎ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｉｏｄｉｎｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｎｉｕｍ． Ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ＮＣ ｔａｐ ｗａｔｅｒ ｈｉｇｈ ｉｏｄｉｎｅ ｉｎｔａｋｅ ｇｒｏｕｐ ＨＩ ３．０ｍｇＬ Ｉ ｏｆ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ ｈｉｇｈ ｉｏｄｉｎｅ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ Ｉ ＨＩ＋Ｓｅ ３．０ｍｇＬ Ｉ ＋０．５ｍｇＬ Ｓｅ ｏｆ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｗａｔｅｒ． Ａｌｌ ｔｈｅ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｍａｔｅｄ ａｆｔｅｒ ４ ｍｏｎｔｈｓ ｌａｔｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｆｉｌｉａｌ ｍｉｃｅ ｏｎ １４ ｄａｙ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ． Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｆｉｌｉａｌ ｍｉｃｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ＮＣ ｇｒｏｕｐ ｓｅｒｕｍ ＴＴ４ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎ ＨＩ ｇｒｏｕｐｓ ＴＴ３ ａｌｓｏ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ， ａｎｄ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＢＰ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｕｍ ｗａｓ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ ２７％． Ｔｈｅ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｔｈｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ＴＴ４ ａｎｄ ＴＴ３ ｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｈｅ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＢＰ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｕｍ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＨｉｇｈＩｏｄｉｎｅ Ｉｎｔａｋｅ ｃａｎ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｏｆ ｆｉｌｉａｌ ｍｉｃｅ ｗｈｉｃｈ ｍａｙｂｅ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＭＢＰ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｕｍ ａｎｄ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｃａｎ ｂｅ ｓｏｍｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｂｕｔ ｎｅｅｄ ｔｏ ｖｅｒｉｆｙ ｍｏｒｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ＨｉｇｈＩｏｄｉｎｅ Ｓｅｌｅｎｉｕｍ ＭＢＰ ｍ ＲＮＡ Ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ 近年来研究发现，机体摄入碘过量可引起高碘性甲状腺肿，还可能因其胚胎毒性而影响子代导致脑发育障碍。国内某些学者在高碘小鼠发现脑发育落后，如蒲肯野氏细胞减少，髓鞘化障碍，基因表达异常，动物学习能力下降，海马中一氧化氮合酶活性异常。髓鞘形成是脑发育成熟的重要标志之一，中枢神经系统的神经纤维要经过髓鞘化才能发挥正常的传导功能。髓鞘碱性蛋白ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＢＰ是一种主要的中枢神经髓鞘蛋白，ＭＢＰ基因表达在髓鞘形成和脑分化发育过程中起着重要作用。
碘主要是通过合成的甲状腺激素Ｔ３、Ｔ４起作用甲状腺激素适时有效地调控某些基因的表达对于脑的正常发育是非常关键的。微量营养素硒以硒半胱氨酸的形式存在于许多蛋白以及酶中，是碘及甲状腺激素代谢有关脱碘酶的重要组成部分，有研究认为硒可通过影响甲状腺素合成影响神经系统发育补硒可能对高碘导致的脑发育障碍有预防作用，但这种作用是否确实及相关机理国内外均未见有深入报导。本研究观察了补硒对高碘仔鼠ＭＢＰ ｍＲＮＡ 水平的影响，从分子水平探讨硒对高碘导致的脑发育障碍的干预作用及其机制。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物
选用Ｂａｌｂｃ小鼠１３５只，雌雄为２∶１，体重１８～２２ｇ。适应性喂养一周后，按体重随机分为３组，每组４５只动物，剂量和分组如下：正常对照组ＮＣ，饮用自来水；碘过量组ＨＩ饮用水中加入ＫＩＯ３，使其碘浓度为３ｍｇＬ；碘过量＋Ｓｅ组ＨＩ＋Ｓｅ，饮用水中加入ＫＩＯ３和Ｎａ２ＳｅＯ３，使其碘浓度为３ｍｇＬ，硒浓度为０．５ｍｇＬ。各组均饲以纯系鼠饲料。
亲代鼠喂养４个月后雌雄２∶１合笼，各组所生仔鼠继续在相同条件下喂养。孕１９．５ｄ亲代鼠摘眼球取血，分离肝脏；仔鼠出生后１４ｄ摘眼球取血，分离脑组织，液氮速冻后，－７０℃保存测定相关指标。
１．２ 测定指标及其测定方法
１．２．１ 血清甲状腺激素测定：摘眼球取血分离血清，采用放射免疫分析法测定血清ＴＴ４、ＴＴ３，试剂盒由中国原子能研究所提供。
１．２．２ 脑组织中激素水平的测定：小鼠断头处死在冰盘上迅速剥离大脑液氮保存用于制备组织激素提取物。组织激素提取物的制备参照文献７方法进行：从液氮中取出大脑，分别加入１ｍｌ生理盐水，电动匀浆器匀浆，以甲醇∶ＮａＯＨ２０ｍｍｏｌＬ＝４００∶１Ｖ∶Ｖ提取组织中的Ｔ３、Ｔ４，振摇３ｍｉｎ， ４℃过夜， ３５００ｒｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，取上清，４５℃氮气吹干，以０．５ｍｌ ０．０４ｍｏｌＬ ＮａＯＨ溶解。参照血清激素水平测定方法进行Ｔ３、Ｔ４的测定，同时以牛血清白蛋白为标准ＢＳＡ，按Ｌｏｗｒｙ法进行蛋白定量。
１．２．３ ＭＢＰ ｍ ＲＮＡ 的测定：半定量RTPCR检测MBP mRNA水平。采用Ｔｒｉｚｏｌ试剂盒提取脑组织总ＲＮＡ，将ｍＲＮＡ逆转录为ｃＤＮＡ后行ＰＣＲ。产物电泳后置ＢｉｏＤｏｃＡｎａｌｙｚｅ凝胶图像分析系统进行灰度分析，经ＧＡＰＤＨ校正。引物序列及反应条件如下：ＭＢＰｓｅｎｓｅ ５’ＧＧＡＣＡＡＴＣＴＧＧＡＧＧＧＴＴＴＴＴ３’ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’ＴＧＧＴＴＧＡＴＧＴＡＧＣＣＣＡＡＴＡＣ３’，退火温度５９℃，产物１５７ｂｐ；ＧＡＰＤＨｓｅｎｓｅ ５’ＴＣＡＣＴＣＡＡＧＡＴＴＧＴＣＡＧＣＡＡ３’；ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’ＡＧＡＴＣＣＡＣＧＡＣＧＧＡＣＡＣＡＴＴ３’，退火温度５８℃，产物３０８ｂｐ。
１．３ 统计方法
应用ＳＡＳ软件包，均数比较采用单因素方差分析。
２ 结果
２．１ 硒对高碘仔鼠血清和脑甲状腺激素水平的影响见表１
由表１可以看出，与正常对照组相比，高碘对照组仔鼠血清和脑的ＴＴ４水平显著降低，ＴＴ３亦下降，而补硒可抑制ＴＴ４ 、ＴＴ３的降低。
２．２ 硒对高碘仔鼠脑ＭＢＰ ｍＲＮＡ的影响
由图１和图２可以看出，高碘组仔鼠脑ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达水平较正常对照组下降了２７％ 补硒组仔鼠脑ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达与正常对照组无显著性差异。
３ 讨论
中枢神经系统髓鞘是由蛋白质占２０％～３０％和脂质占７０％～８０％构成。髓鞘碱性蛋白ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＢＰ是主要蛋白质，约占髓鞘蛋白质总量的３０％。ＭＢＰ基因表达在髓鞘形成和脑分化发育过程中起着重要作用。近年来大量研究资料表明，ＭＢＰ是反映中枢神经系统有无实质性损害，特别是有无髓鞘脱失的一个较特异的指标［８］。目前国内外未见有关高碘对仔鼠脑ＭＢＰ基因表达的影响及硒干预的研究报道。本实验结果发现，高碘仔鼠脑ＭＢＰ ｍ ＲＮＡ 表达水平较对照组下降了２７％。
碘主要是通过合成的Ｔ３、Ｔ４起作用甲状腺激素适时有效地调控某些基因的表达对于脑的正常发育是非常关键的。目前研究认为，ＭＢＰ启动子上存在Ｔ３反应元件，Ｔ３受体是在配体－非依赖状态调控ＭＢＰ的基因表达。故Ｔ３可在转录水平对少突胶质细胞的髓鞘结构蛋白基因进行调节，从而调节中枢神经系统髓鞘形成［９］。Ｂａｒｒａｄａｓ等研究表明，甲减新生大鼠脑中ＭＢＰ基因的表达明显下降［１０］。本实验观察到，高碘组较对照组仔鼠血清和脑组织的ＴＴ４、ＴＴ３水平显著降低，由此提出，高碘引起仔鼠甲状腺激素水平降低可能是引起仔鼠脑 ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达水平下降的原因。
关于高碘引起仔鼠甲状腺激素变化的机理，国内外未见报道。但有资料表明，胎盘可以通过碘，早孕期胎儿的甲状腺即具有浓集碘的功能，此时如果接触１３１Ｉ，可影响胎儿甲状腺发育，抑制甲状腺激素的合成和释放［１１］。此外，有资料表明，未控制的Ｇｒａｖｅ’ｓ病母亲，由于体内甲状腺激素过高，也可通过胎盘转运引起新生儿暂时性垂体性甲低［１２］。本课题组给予亲代鼠３０００μｇＬ的高碘饮水，发现亲代鼠高碘组的尿碘水平及ＴＴ４显著高于正常对照组［１３］ 高碘和／或高甲状腺激素可能通过胎盘影响仔鼠的甲状腺功能，从而影响甲状腺激素的合成和释放。
作为谷胱甘肽过氧化物酶和甲腺原氨酸脱碘酶的活性成分，硒对碘代谢和甲状腺功能有着重要影响。本课题组观察到高碘母鼠肝脏硒含量显著降低，反应机体硒营养状况的敏感指标—ＧＳＨＰｘ活性也显著降低，肝脏５’ＤＩ活性亦下降［１４］ 提示机体严重缺硒［１５］，证实了吴泰相教授等提出的高碘甲肿机制的新假说“脱碘酶障碍学说”，即硒营养缺乏或相对缺乏所造成的脱碘酶活性下降是高碘甲肿形成的主要原因。５’ＤＩ主要分布于肝、肾和甲状腺，催化Ｔ４脱碘转化为具有生物活性的Ｔ３，当硒营养不足甚至缺乏时，肝、肾５’ＤＩ活性下降，将Ｔ４转化成Ｔ３的能力降低，血中Ｔ３浓度下降，Ｔ４浓度上升［１６］。同时，本课题组观察到高碘同时补硒组母鼠肝硒水平显著上升，含硒酶ＧＰｘ和５’ＤＩ活性升高至正常水平，激素水平趋于恢复正常。
综上所述，高碘引起仔鼠甲状腺激素水平降低可能是仔鼠脑 ＭＢＰ ｍＲＮＡ 表达水平下降的原因，硒可通过影响亲代含硒酶的活性来调节甲状腺激素水平从而上调仔鼠脑 ＭＢＰ ｍＲＮＡ 的表达。
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