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１ 成年疾病的胎儿起源学说——代谢程序化
　　１９９２年，Ｂａｒｋｅｒ等首先提出了成年人的慢性疾病如冠心病可能起源于胎儿时期，并指出这一联系是一个漫长的“代谢程序化”（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）的过程。“代谢程序化”是指在生命早期的关键时期，机体有能力通过细胞、分子、生化水平的适应对环境刺激做出反应，这种对应激或刺激的适应将持续改变机体的生理和代谢，即使撤消这些刺激或应激，影响仍持续存在。有３方面的证据支持营养素是生命早期导致成年时疾病代谢程序化的主要刺激因素：
第１个证据来自人类流行病学资料。最著名的是Ｒｖａｖｅｌｌｉ对１９４４年发生于荷兰西部持续５个月的饥荒进行的回顾性流行病学研究，结果发现妊娠期间暴露于饥荒而发生营养不良的妇女，其后代出生时体格较小、成年后葡萄糖不耐受和肥胖的发生率增加。在英国南安普敦对正常怀孕妇女进行的研究表明，怀孕后期动物蛋白摄入过低会导致婴儿低出生体重及成年后疾病的发生率升高。Ｌｅｏｎ和ＢｅｎＳｈｌｏｍｏ报道４，有４项回顾性流行病学研究支持出生体重和成年时冠心病发病率呈负相关，分别是：（１）美国Ｎｕｒｓｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ 研究中对１２１０００名３０～３５岁妇女的调查；（２）对１９４３～１９５４年间出生于Ｍｙｓｏｒｅ的５１７名男性的研究；（３）对１９２０～１９２４年生于瑞士Ｕｐｐｓａｌａ地区的１３３５名男性的调查；（４）对１２５８名居住于南威尔士Ｃａｅｒｐｈｉｌｌｙ的４５～５９岁男性的调查。以上４项研究均表明胎儿期营养不良增加成年时患冠心病的危险。此外，Ｆａｌｌ等５还发现早期生长发育与心血管病的危险因素之间也有显著的关联。出生时体重越轻，则成年时血浆纤维蛋白原的浓度越高，糖耐量减低，糖尿病的患病率明显增加，平均血压值也较高，这些因素正是心血管疾病的重要危险因素。
　　第２个证据来自动物实验。ＭｃＣａｎｃｅ６的研究为营养代谢程序化提供了有力的证据。他通过调整刚出生每窝仔鼠的数量形成大窝和小窝喂养。哺乳期小窝组由于营养充足体重大于大窝组，２１天断乳后两组动物都给予正常饮食喂养，结果发现大窝组体重一直都低于小窝组，提示３周的饮食干预对动物的生长产生了持续终生的程序性影响。随后进行的大量研究发现，降低孕鼠的蛋白质供应使仔鼠出生时体格较小，断乳时易发生下丘脑神经元畸形，大脑皮层血管再生受损，肌肉、肝、脂肪组织代谢能力受损，成年时容易发生高血压、葡萄糖不耐受。以后用羊、豚鼠等动物所做的实验均表明早期营养对动物的代谢、血压、肥胖、糖尿病、行为等方面有长期影响。
　　第３个证据是基于目前的知识所能认识到的生物可能性。大量交叉喂养和胚胎移植的动物实验表明出生体重很大程度上由宫内环境决定，而与父母基因型关系不大。胎儿在孕晚期的生长主要由母亲的体格大小和她给胎儿提供营养素的能力决定，该现象称为母亲限制。所以胎儿生长主要由营养素的供应调节。正因为营养素对调节胎儿的生长起主要作用，所以其可能是代谢程序化的主要刺激因素，在联系出生体重和后来发生疾病的危险性中有重要作用。

２ 代谢程序化的可能机制
　　在大量流行病学研究的基础之上，代谢程序化的机制逐渐成为了人们的研究重点。许多学者相继提出了代谢程序化的可能机制，目前比较流行的主要有以下３个学说：

２．１ Ｗａｔｅｒｌａｎｄ７提出代谢程序化可能通过以下几个机制发挥作用
２．１．１ 细胞数量的改变
　　在胚胎发育过程中，器官体积的增加可能来源于两方面，既细胞数量的增加或细胞体积的增大。不同的组织器官在一定时期内经历肥大性和增生性两种不同的生长阶段。细胞的增殖率直接依赖于营养素的可利用性，或通过控制细胞增殖的激素信号间接依赖于有机体的营养素状态。在影响细胞分裂的增生性生长关键期，营养素的限制或过量可能导致细胞数量的永久改变，即使后来的营养素恢复正常，这种改变仍将持续存在。由于细胞的代谢活动受细胞数量的限制，所以对细胞数量的影响也会长期影响器官的代谢活动。

２．１．２ 器官结构的改变
　　器官发生过程中器官结构的改变影响有机体的代谢，从而导致程序化。这与单个细胞在有机体内产生信号及对外部信号做出反应的能力有关。如果器官发生期间的血管化作用模式受到营养素的长期影响，就会改变细胞对血液来源的营养素或激素信号的应答。因此，有理由相信各种营养素及其代谢物的局部浓度可以调节细胞分化的过程。如许多对细胞分化和迁移有关键作用的细胞间的相互作用是通过细胞表面的蛋白多糖调节的，而蛋白质和糖都是宏量营养素，所以宏量营养素的不平衡会影响这一过程，引起器官结构的永久改变。此外，维生素Ａ的衍生物视黄酸对正常的器官发生有重要的调节作用。它可以与配体激活的转录因子结合，调节参与形态发生的基因的表达。所以，维生素Ａ的局部浓度对器官结构的形成有重要的作用。

２．１．３ 肝细胞多倍体化
　　细胞内含有多于正常数目染色体的现象称为多倍体。人类和大鼠肝细胞多倍体化发生在出生后的发育期，并不持续到成年。肝细胞的多倍体化可能通过增加管家基因和诱导性基因的表达来增加肝细胞的代谢活性。决定肝细胞多倍体化时间和程度的信号还不清楚，但是由于多倍体化发生于出生后的一个特定时期，所以该时期的营养素状态可能长期的影响肝脏细胞的多倍性，从而影响成年后的代谢。哺乳期不同的营养状态对大鼠心肌细胞的多倍性有显著的、长期的影响。例如，在哺乳期，小窝鼠（４只）９０ｄ时４倍体心肌细胞的数量是大窝鼠（１６只）的４倍。如果出生后营养对肝细胞的多倍性有相似的、持续的影响，那么肝细胞的代谢就会被“印记”。

２．１．４ 代谢分化
　　代谢分化表示单个细胞获得稳定的、管家基因和诱导性基因定量表达的过程。所以，代谢分化不仅与酶有关，而且与转录因子、激素、激素受体、跨膜受体和其他因素有关。同时，代谢分化强调了组织适应能力和基因表达在个体发生中的重要性。代谢分化主要通过３种渐成性的机制发挥作用。
　　（１）染色质结构
　　真核细胞的ＤＮＡ与组蛋白和其他ＤＮＡ结合蛋白结合，紧密地折叠于细胞核内形成染色质。染色质可分为两种：常染色质，构象开放允许基因快速转录；异染色质，折叠紧密，无转录活性。发育过程中染色质的结构与基因表达密切相关。由于染色质的结构在细胞记忆中发挥一定作用，所以代谢分化（ＤＮＡ特定区域特异的染色质结构）一定会从亲代细胞稳定地传递给子代。因此，发育早期的营养素可能通过影响染色质结构而产生“记忆”。
　　（２）ＤＮＡ结合蛋白的自我调节模式
　　真核生物通过基因表达的联合调控来有效的调节成千上万种细胞特异性基因的表达。联合调控的基础是大多数基因并不是由单一的转录因子与其启动子的结合来调控的。每个细胞核内每种转录因子都有大量的拷贝，当细胞分裂时这些因子分配到２个子代细胞的核内，从而把其特有的自我调控模式传递给后代。这种简单的正反馈机制是多细胞生物最基本的策略。通过正反馈的自我调节和联合调控，有限的基因调控蛋白可调节形成大量的细胞分化类型。早期营养素可能通过影响基因调控蛋白细胞特异性发育级联模式的建立而形成程序化的“印记”。
　　（３）ＤＮＡ甲基化
　　哺乳动物ＤＮＡ中，ＣｐＧ岛序列的大部分胞嘧啶核苷酸被甲基化为５甲基胞嘧啶。甲基化是细胞调控基因表达的主要机制之一。通常，基因５’末端的甲基化程度与其表达水平成反比。同样，组织特异性基因的表达与许多基因的甲基化有关。
　　ＤＮＡ复制时，其中一条半甲基化链上的胞嘧啶在对其有高度选择性的ＤＮＡ甲基转移酶的作用下甲基化，从而使甲基化模型以高度保真性从亲代细胞传给子代，这是一种相对简单的细胞记忆机制。基因敲除实验表明，甲基化酶活性缺乏导致小鼠胚胎在妊娠早期死亡。所以，在胚胎发育过程中缺乏营养素可能影响ＤＮＡ甲基化，从而对基因表达的活性产生长期的影响。

２．１．５ 克隆选择
　　所有器官内细胞的增殖都包括一定数量基础细胞的倍增。特异器官内的基础细胞并不一定都彼此相同。尽管细胞的增殖通常要早于最终的分化，但在早期增殖阶段还是有一系列细胞进行了有限的分化。细胞增殖时，基因的调节和后来的其他调节可能发生在单个细胞内，从而使这些细胞具有与其他快速分裂细胞群体不同的特征。这种不同的特征可能赋予细胞对营养素利用竞争的克隆选择优势。因此，快速分裂细胞的异质群体可能由于处于不同的微环境中而形成显著不同的代谢特征。比如，如果脂肪酸缺乏，那么更能有效利用脂肪合成途径的细胞在组织中的增殖就会快于其他细胞。所以，发育过程中体内营养素的变化可能通过细胞的克隆选择引起器官和组织代谢的长期改变。

２．２ 激素与宫内程序化
　　激素可影响组织在宫内的增殖和分化，特异性的激素缺乏与特异的宫内发育迟缓（ＩＵＧＲ）有关。激素可直接作用于基因 影响胎儿生长；也可间接通过改变胎盘生长、胎儿代谢、生长因子和其他激素的产生而影响胎儿生长。在已知的调节胎儿生长的激素中，糖皮质激素最可能引起宫内程序化８。
　　糖皮质激素在细胞和分子水平直接或间接发挥作用诱导组织增长和分化的变化。宫内糖皮质激素暴露可使孕晚期许多不同类型细胞内的受体、酶、离子通道和转运体发生改变，也可改变不同的生长因子、细胞结构蛋白、结合蛋白和细胞内信号传导途径的组分。这些变化将影响细胞的基本功能及其对内分泌、代谢和其他与细胞体积大小、增殖率和最终分化有关的刺激做出的反应。除了这些直接的作用外，糖皮质激素还可通过改变细胞分泌蛋白、激素、生长因子和代谢物来间接影响组织的增殖与分化。即使糖皮质激素的作用局限于单一的组织或孕期的某一时期，也可能对胎儿的生长产生广泛的作用。如，皮质醇诱导的胎盘葡萄糖转运体（ＧＬＵＴ）基因表达的变化可能持久改变从胎盘向胎儿的葡萄糖转运，从而对胎儿的生长和代谢产生影响。

２．３ 节约基因表型假说
　　１９９２年，英国剑桥大学的Ｈａｌｅｓ９提出了“节约基因表型”ｔｈｒｉｆｔｙ ｇｅｎｅ ｔｙｐｅ假说，即动物体内存在一组节约基因， 使其在营养缺乏的环境下节约能量以适应恶劣环境，即当食物供应紧张时给予存活优势，当食物充足时这些基因则可能是有害的。在高能、高脂等膳食的刺激下可造成胰岛β细胞、肌肉和脂肪的组织结构和生理功能损伤，从而引起胰岛素分泌不足或胰岛素敏感性下降，使人肥胖，导致胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。这个假设的本质是当胎儿和婴儿早期生命营养不良时，机体所产生的维持物质代谢的机制是食物供应充足时的隐患。它提示营养不良胎儿为了提高在短期内的存活率而产生了一系列代谢适应， 而这些适应被永久性程序化为节约基因，终身存在并引起成年后慢性疾病的发生。
　　总之，成年疾病的胎儿起源学说已经被大量的流行病学和动物实验所证实，代谢程序化被认为是其中的原因，但代谢程序化的确切机制还不是很清楚。目前的这些学说还有待于进一步的证实。但目前的研究已足以让我们对生命早期的营养状况给予足够的重视，合理、充足的营养不仅对早期的生长发育有重要作用，而且对降低成年后一些慢性疾病的发病率有重要意义。

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