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１ 乳糖不耐症简介
１．１ 临床表现和症状
　　乳糖不耐症１是由于小肠刷状缘乳糖酶活力较低，不能将乳糖分解为葡萄糖、半乳糖，未被消化的乳糖在小肠内堆积，并被肠道细菌发酵而引起的恶心、呕吐、腹胀、腹痛和腹泻等一系列症状。乳糖不耐症的症状大约在进食含乳糖食物后３０ｍｉｎ～２ｈ出现。摄入乳糖的量不同，患者表现出来的症状严重程度也不同，大约有１ ３到１ ５的乳糖不耐症患者有腹胀、痉挛、腹泻、肠鸣等症状。所以当进食乳类制品后出现胃肠道不适症状时就应怀疑是否患有乳糖不耐症了。
１．２ 分类
　　依病因不同可将其分为原发性乳糖不耐症、继发性乳糖不耐症和先天性乳糖不耐症。
　　婴儿出生以后，完全依靠乳汁维持生命、生长发育，此时乳糖酶活性最高。随着机体的生长发育，尤其是断乳后多数人的肠粘膜乳糖酶水平会迅速降低，部分人至成年期几乎完全消失 再摄取含乳糖食物时出现的不耐受现象即为原发性乳糖不耐症（亦称为成年型乳糖不耐症）。
　　继发性乳糖不耐症是继发于小肠微绒毛受损（如腹泻、感染性肠道疾病、人类免疫缺陷型病毒感染等）或功能性微绒毛面积降低（如小肠切除术、胃切除术）的乳糖消化能力丧失。
　　先天性乳糖不耐症是非常罕见的一种不能生成乳糖酶的异常，在世界范围内只有几十例报道，且绝大多数发生在芬兰。先天性乳糖不耐症患儿刚出生时乳糖酶活性就低下或缺乏即使摄取极其少量的乳糖也不能被消化，会导致严重的肠胃功能失调。先天性乳糖不耐症对于婴儿来说是致命的，因为婴儿的腹泻很快可以引起脱水，若不及时供给无乳糖食品会有生命危险。一旦诊断，必须给患儿喂以无乳糖的饮食。
１．３ 原发性乳糖不耐症的发病率
　　原发性乳糖不耐症的发病率男女相当。Ｓｃｒｉｍｓｈａｗ和Ｍｕｒｒａｙ及Ｓａｈｉ报道全球乳糖不耐症的发病率是：南美洲、非洲、亚洲为５０％以上，在欧洲，其分布从斯堪的纳维亚的２％到西西里的７０％。澳大利亚和新西兰分别为６％和９％。北欧和中欧人为５０％。可以说，地球上大约１ ３左右的成年人患有乳糖不耐症。１９９７年中国疾病预防控制中心营养与食品卫生研究所对北京、上海、哈尔滨和广州４大城市１１６８名０～１３岁婴幼儿及中小学生的调查显示，３～５岁、７～９岁、１１～１３岁儿童乳糖不耐症的发病率分别为３８．５％、８７．６％和８７．８％。

２ 乳糖不耐症的成因
２．１ 乳糖、乳糖酶功能简介
２．１．１ 乳糖的结构和生理功能
　　乳糖是乳汁中特有的主要糖类是哺乳类动物乳腺上皮细胞在乳糖合成酶的作用下合成的一种特殊的碳水化合物，是由一分子Ｄ２葡萄糖与一分子Ｄ２半乳糖以β１，４糖苷键结合而成的还原性双糖。人乳中乳糖含量为６．７％，牛乳中的乳糖平均含量为４．８％。
　　乳糖对于婴儿的生长发育至关重要。乳糖的溶解性对于维持乳的合成和分泌过程中的渗透压起重要作用，能够在渗透压最小的情况下，提供充足的能量。首先，它是出生婴儿的重要能量来源，大约可以提供婴儿总能量需求的５０％左右。其次，乳糖水解后生成的半乳糖是构成脑及神经组织中糖脂质的一种成分，能促进脑苷和粘多糖类的生成，对婴儿的智力发育十分重要。乳糖还有促进钙吸收、维持肠道内微生态平衡、防治婴儿下痢的作用。
２．１．２ 乳糖酶的结构及功能
　　乳糖酶有水解乳糖的β半乳糖苷酶活性和水解根皮苷的β葡萄糖苷酶活性两种活性，所以又被称为乳糖酶－根皮苷水解酶（ｌａｃｔａｓｅｐｈｌｏｒｉｚｉｎ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＬＰＨ）。ＬＰＨ仅在小肠细胞中表达，在小肠的起始——空肠中段的含量最丰富，向两端降低，使得回肠末段和十二指肠近段的活性最低。人ＬＰＨ由１９２７个氨基酸组成，ＬＰＨ编码区由４个同源组分组成，分别为１区、２区、３区、４区。新合成的乳糖酶前体蛋白是分子量为１９５ｋＤ的单链多肽，在内质网中经糖基化作用分子量变为２１５ｋＤ。继而在高尔基体被加工成２２０ｋＤ的复合体。　　在细胞内，乳糖酶蛋白的１区、２区从３区、４区上剪切下来，由３、４区组成的分子量约为１６０ｋＤ的酶蛋白即为成熟型ＬＰＨ，成熟型ＬＰＨ嵌入小肠微绒毛中，酶蛋白的羧基端有一个跨膜结构域使之可以在小肠刷状缘形成二聚体，成为有活性的ＬＰＨ２。
　　ＬＰＨ可以水解乳糖，是新生儿营养的关键酶。该酶的发育模式与其他消化酶截然不同，受到发育阶段的密切调控：妊娠２４周之前的胎儿期间肠粘膜乳糖酶活性低，至妊娠末三月酶活性显著增加，使得足月新生儿的水平大于或等于２～１１个月婴儿的水平；在儿童中期（大约５岁左右）大多数人类群体的乳糖酶活性降低（达到儿童期水平的５％～１０％），并且一直保持较低水平。这种成年时小肠乳糖酶活性降低的现象见于所有研究过的哺乳动物（如大鼠、猪等），被称为成年型低乳糖酶症或乳糖酶非持续症和原发性乳糖不耐症。
　　然而也有少数人群如北欧的一些田园游牧部落，乳糖酶活性在成年时也可以保持较高水平，并不随发育的成熟而降低，即表现为乳糖酶持续症或乳糖耐受。而这种乳糖酶持续症的出现与该人群对奶制品的摄取有关。在过去１０万年的人类进化过程３中，畜牧业飞速发展，动物乳的摄取增加促使乳糖酶基因发生突变，使乳糖酶的活性不随发育成熟而降低，而持续高水平的乳糖酶活性有利于人体对乳及乳制品的吸收。即人类为了适应乳制品的消费，尤其是为了消化吸收乳糖而选择性地发生了乳糖酶基因的突变，这是人类为了生存而进化形成的一种适应性反应。

２．２ 乳糖酶基因多态性与乳糖不耐症
　　乳糖不耐症与人２号染色体长臂有关，编码人乳糖酶（ｌａｃｔａｓｅ，ＬＣＴ）的基因位于２号染色体长臂ｑ２１ｑ２２，由１７个外显子组成，长约４９ｋｂ，转录形成约６ｋｂ的ｍＲＮＡ，并编码形成１９２７个氨基酸的完整翻译产物４。
　　Ｈｏｌｌｏｘ等５研究了乳糖不耐症发病率不同的１１个人群的１３３８个染色体的１１个位点的单倍型，确定了４个彼此独立、分布不同的常见单倍型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｕ。其中单倍型Ａ在乳糖耐受率高的北欧人中频率最高，提示该单倍型与乳糖耐受有关。Ｅｎａｔｔａｈ等６２００１年对９个芬兰家系进行的连锁分析和单倍型分析发现，２号染色体长臂ｑ２１上有一个４７ｋｂ的区域与乳糖不耐症有关。通过对该４７ｋｂ区域进行测序和相关性分析，Ｅｎａｔｔａｈ等首先报道了一个位于乳糖酶基因上游１３９１０ｂｐ处的单核苷酸多态性变体Ｃ＞Ｔ，与乳糖耐受密切相关。所有乳糖酶活性低者在此位点均为ＣＣ，而乳糖酶耐受者则为ＣＴ 或ＴＴ；另外还发现－２２０１８ Ｇ＞Ａ与乳糖耐受有一定的相关性。
　　Ｋｕｏｋｋａｎｅｎ等７也发现，所有的芬兰低乳糖酶家系成员均呈现纯合的Ｃ－１３９１０ 和 Ｇ－２２０１８；而且携带纯合型基因型ＴＴ－１３９１０ ＡＡ－２２０１８ 和 ＣＣ－１３９１０ ＧＧ－２２０１８ 者两种等位基因的表达相同；而携带杂合型基因型ＣＴ－１３９１０ ＧＡ－２２０１８者乳糖酶持续性等位基因Ｔ－１３９１０和Ａ－２２０１８的表达水平平均增加１１．５倍，而非持续性等位基因Ｃ－１３９１０和Ｇ－２２０１８表达下降；这些研究资料证实了ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８ 单核苷酸多态性与成年型乳糖不耐症共分离，参与乳糖酶基因的转录调节。另外携带ＣＣ－１３９１０和 ＧＧ－２２０１８基因型者不仅乳糖酶活性低，乳糖酶／蔗糖酶活性比值也低；而所有携带杂合基因型如ＣＴ－１３９１０、ＧＡ－２２０１８者或携带纯合基因型ＴＴ－１３９１０和ＡＡ－２２０１８个体的乳糖酶活性＞１３Ｕｇ，ＬＳ＞０．３５Ｕｇ。对２３６名来自不同人群的通过生物化学方法确定为乳糖耐受和不耐受者的分析，也证实了 ＣＴ－１３９１０变体与乳糖不耐症完全相关。Ｆｌａｔｚ等８研究发现，ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８突变体的发生频率与研究报道的乳糖不耐症的发病率相一致进一步证实了ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８单核苷酸多态性与成年型乳糖不耐症相关。

２．３ 乳糖酶基因多态性导致乳糖不耐症的机制
　　目前已经清楚人类和哺乳动物（大鼠、小鼠、猪和人）一样，乳糖不耐症是乳糖酶基因表达受发育下调的结果。Ｅｎａｔｔａｈ等６发现与乳糖不耐症有关的Ｃ－１３９１０等位基因位于一共有序列结合模序中，而Ｔ变体则阻断了这一模序，提示引起乳糖酶耐受和不耐受多态性的核苷酸置换是顺式作用的，所以Ｅｎａｔｔａｈ假设机体内存在某种受发育调节的ＤＮＡ结合蛋白，即某种转录因子，在机体发育成熟的时候被表达或由无活性态转变为活性态，作为一种阻遏蛋白反式作用于乳糖酶基因，抑制后者的转录，进而导致酶活性减低形成原发性乳糖不耐症。如果ＬＣＴ基因 Ｃ－１３９１０突变为Ｔ则可抑制该发育调节的ＤＮＡ结合蛋白与乳糖酶基因的结合从而使后者仍保持较高的转录水平和活性，表现为乳糖耐受（如图１）。然而，目前人们对于该发育调节的ＤＮＡ结合蛋白知之甚少，如能明确其性质，有望通过寻找相应的抑制剂拮抗其作用，进而缓解甚至治疗乳糖不耐症。

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２．４ 乳糖酶基因多态性的实际意义
　　（１）作为乳糖不耐症的一个初筛手段
　　原发性乳糖不耐症影响了人类对奶制品的摄取，由于尚无令人满意的诊断方法，所以对乳糖不耐症的确定诊断仍然比较困难。而检查 ＣＴ－１３９１０多态性可被用作乳糖不耐症的一个初筛手段１０。
　　（２）为治疗乳糖不耐症提供新靶点
　　通过研究调节乳糖酶基因表达的发育调控蛋白，明确其性质，并探索其特异性拮抗剂，可以为乳糖不耐症的治疗提供靶点。

３ 小结
　　 乳糖不耐症作为一种发病率较高的疾病，影响人类对奶及奶制品的摄取，增加患软骨病和骨质疏松的危险，影响人类健康。乳糖不耐症分为原发性、继发性和先天性３种，其中原发性乳糖不耐症发病率最高。研究发现，有些人之所以成年时出现乳糖不耐受，可能与体内某一受发育调节的转录因子有关，随着机体的发育成熟后者表达增高，作为一种阻遏蛋白与乳糖酶基因结合降低其表达。而乳糖耐受与人类近代史上畜牧业的迅速发展有关。随着乳制品摄入的增加，人类乳糖酶基因选择性地发生变异，形成了耐受乳糖的等位基因如Ｃ－１３９１０转变为Ｔ。该等位基因抑制了发育调节的转录因子与乳糖酶基因的结合，使乳糖酶基因表达不因发育成熟而降低。该等位基因的检测还可以作为乳糖不耐症的早期筛检指标。以上发现强烈提示，乳糖耐受是营养素影响基因表达的重要例证，是分子营养学研究的一个重要方向。

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