赵 丹综述 孙长颢审校哈尔滨医科大学公共卫生学院;营养与食品卫生教研室，哈尔滨 １５００８６
维生素Ａ类是指含有视黄醇结构，并具有其生物活性的一大类物质，包括已形成的维生素Ａ和维生素Ａ原以及其代谢产物。类维生素Ａ是指视黄醇及其代谢产物以及合成类似物。哺乳动物体内具有视黄醇生物活性功能的类维生素Ａ包括视黄醇、视黄醛和视黄酸。
在生物体内，维生素Ａ呈现多种作用，如调节胚胎发育、调节细胞增殖分化和抗炎症等作用，而这些作用往往都是通过视黄酸调节靶细胞靶基因的表达实现的。
很久以来，一直认为类维生素Ａ可直接调节靶组织内的特定基因的表达。但是，近十几年来，成功克隆并识别了类维生素Ａ受体后，发现类维生素Ａ并非直接调节靶基因，而是通过其受体间接调节基因的表达。而且，类维生素Ａ调节基因表达具有自身的特点，类维生素Ａ受体与靶基因的启动子具有高度的亲和力，在没有结合配体的情况下便与反应基因结合，经配体－－维生素Ａ活化后，才发挥转录因子的作用。
类维生素Ａ受体包括视黄酸受体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＡＲｓ）和类维生素Ａ Ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＸＲｓ），它们属于类固醇激素核受体超家族。ＲＡＲｓ和ＲＸＲｓ是配体依赖性转录因子，它们调节基因表达的方式有两种：（１）与位于启动子的视黄酸反应元件（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＲＡＲＥｓ）结合上调基因的表达；或（２）通过与某些转录因子结合，如ＡＰ１和ＮＦＩＬ６，拮抗增强子的作用，从而下调基因的表达。
ＲＡＲｓ和ＲＸＲｓ均具有３种不同的亚型（α，β和γ），它们分别由不同的基因编码。ＲＡＲｓ可被全反式视黄酸和９顺式视黄酸激活。每种ＲＡＲ由于Ｎ端的Ａ区的不同又分出几种异构体。ＲＡＲ α主要有２种异构体（α１和α２），ＲＡＲβ具有４种异构体（β１、β２、β３和β４），ＲＡＲγ具有两种异构体（γ１和γ２）。和ＲＡＲｓ一样，ＲＸＲｓ也可以由一个基因的表达产物衍变出多种异构体。
１ ＲＡＲｓＲＸＲｓ的结构
与大部分核激素受体相同，ＲＡＲ的分子结构由６个保守区域构成，它们分别是ＡＦ区。
Ｃ区是第一高度保守区，该区为ＤＮＡ结合结构域（ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ＤＢＤ），其中含有ＤＮＡ识别序列。
Ｅ区是第二个高度保守区，相对应的称作配体结合结构域（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）。由于既含有配体结合口袋，又是主要的二聚化结构域，又含有配体依赖的反式激活因子（ＡＦ２），所以是多功能复合体。
ＡＢ区的Ｎ端具有配体依赖性转录激活因子（ＡＦ１）。
Ｄ区是构成ＤＢＤ和ＬＢＤ之间的铰合部，也称铰链，其作用是允许ＤＢＤ自由旋转。由于Ｄ区的存在，ＤＢＤ和ＬＢＤ可以排除空间阻遏的问题形成不同的构象。
ＲＡＲｓ含有Ｆ区，ＲＸＲｓ不含有Ｆ区。Ｆ区的作用还不清楚。但是，该区域可被磷酸化，据推测可能与雌激素受体一样，它可能参与调节ＡＦ１和ＡＦ２的功能。
２ ＲＡＲＲＸＲ对基因表达调控的机制
大量研究表明，要激活某一基因的表达，类维生素Ａ受体必须与染色质阻遏结构相抗衡。实际上，大部分靶基因处于休眠状态时均呈现密集的染色质结构，结合了配体的类维生素Ａ受体参与构成一组蛋白复合体，包括辅助激活因子、开链因子和修饰因子，它们协同作用和／或以结合形式将染色质解压缩，引导ＲＮＡ聚合酶Ⅱ和通用转录因子（ｇｅｎｅｒａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ＧＴＦｓ）结合到启动子上。下面，将其调节过程分为３个步骤详细说明。
第一步：类维生素Ａ受体与位于靶基因调节序列的反应元件结合
在没有配体的情况下，类维生素Ａ受体主要存在于细胞核内。它们以不对称的ＲＡＲ／ＲＸＲ异源二聚体形式与特异性ＤＮＡ序列或视黄酸反应元件（ＲＡＲＥｓ）结合。ＲＸＲ同源二聚体和ＲＡＲ／ＲＸＲ异源二聚体通过ＤＢＤ与ＤＮＡ深沟结合。结合后通过ＤＢＤｓ之间的协同作用，使蛋白蛋白、蛋白ＤＮＡ之间的相互作用得到增强。为了结合不同的反应元件，受体ＤＢＤ可根据ＲＡＲＥ的间隔利用不同区域产生不同的二聚化内表面，以提高ＤＮＡ结合效率。
第二步：配体结合，辅助激活因子掺入和染色质解链
在没有结合配体——类维生素Ａ时，类维生素Ａ受体实际上发挥转录辅助抑制因子的作用。核小体结构不影响ＲＡＲＲＸＲ异源二聚体与其ＤＮＡ识别序列结合，未结合配体的类维生素Ａ受体通过招募一些辅助抑制因子（如ＮｃｏＲ和ＳＭＲＴ）发挥抑制基因转录的作用。这些辅助抑制因子可构成或掺入到某些高分子量复合体当中，高分子复合体具有组蛋白脱乙酰基酶的活力，脱乙酰基作用可增加组蛋白Ｎ端与核小体ＤＮＡ的相互作用，维持染色质的紧密结构。
为了激活基因的表达，启动转录机制，类维生素Ａ受体必须与紧密的染色质结构抗衡。类维生素Ａ受体与配体结合后，配体诱导的受体构象改变可导致辅助抑制因子与ＤＮＡ分离，或同时结合辅助激活因子，并在此基础上形成大的复合体，从而使紧密的染色质结构解压缩，暴露出启动子，启动转录。
第三步：转录前起始复合物的形成
密集的染色质结构一旦被解压缩，辅助调节因子的交换就发生了，辅助因子释放后，类维生素Ａ受体就可以与所谓的ＳＭＣＣＳｒｂ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ中间蛋白复合物结合，募集参与形成转录前起始复合物的分子。中间蛋白复合物的形成加速了转录前起始复合物与启动子的结合，结合过程通过ＲＮＡ ＰｏｌⅡ全酶与启动子的识别实现。此外，该过程还需要６个ＧＴＦｓ的参与。转录起始过程一旦启动，ＲＮＡ ＰｏｌⅡ就沿着转录的基因向下游滑动。此过程中，染色质处于松散的状态，同时需要延长因子和ＲＮＡ ＰｏｌⅡ的参与。最后，组蛋白尾脱乙酰基，氨基酸残基甲基化，导致染色质重新恢复紧密的结构。
３ 类维生素Ａ受体介导的其他调节方式
３．１ 泛素－蛋白酶体系统降解类维生素Ａ受体，通过类维生素Ａ受体数量的改变调节基因表达泛素－蛋白酶体系统的主要作用是降解转录因子。最近研究表明，ＲＡＲＲＸＲ异源二聚体与反应元件结合后，在类维生素Ａ的作用之下，二者均可被蛋白酶体降解。在降解过程中，首先ＲＡＲｓ被泛素化，然后蛋白酶体结合到ＡＦ２功能区上，降解ＲＡＲｓ。据推测，该降解机制可能是类维生素Ａ调节基因转录的机制之一。其可能的机制是破坏转录起始复合物从而进入延伸过程，或者激发了其它更为快速有效的转录过程。
３．２ 类维生素Ａ受体磷酸化介导的转录调节
２００２年，又发现了一种新的类维生素Ａ受体调节方式，即磷酸化调节。类维生素Ａ受体可以通过磷酸化参与多种信号通路，也可以认为类维生素Ａ是多种信号传导通路的共同分子。
ＲＡＲｓ和ＲＸＲｓ是很多激酶的底物。与ＴＦⅡＨ作用之后，ＲＡＲｓＲＡＲα和ＲＡＲγＮ端的ＡＢ区被ＴＦⅡＨ的ｃｄｋ７亚基磷酸化，ＴＦⅡＨ具有细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶活性。研究表明，ＴＦⅡＨ亚基突变可导致ｃｄｋ７激酶不能催化其底物的磷酸化反应，导致ＲＡＲα不能磷酸化，依赖类维生素Ａ的转录过程被迫减少。磷酸化可能促进转录起始复合物的形成，稳定转录起始复合物，促进转录过程。但是，不排除磷酸化后，ＲＡＲα同转录抑制因子分离的可能，也不排除磷酸化后ＲＡＲα从转录起始复合物上释放，从而进入延伸过程的可能。
在某些情况下ＲＡＲγ亚型虽然必须被ＴＦⅡＨ磷酸化，但是反应量不大。实际上ＲＡＲγ还需要另外一个氨基酸残基位点被ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化，然后才能够被类维生素Ａ激活。ＲＡＲγ的反式激活和降解都需要两处氨基酸残基的磷酸化。
此外 ，在其它信号的刺激下，ＲＡＲα和ＲＡＲγ的转录活性也能够被其它激酶磷酸化调节。实际上，位于螺旋Ｈ９和Ｈ１０之间的丝氨酸３６９被ＰＫＡ磷酸化后，可上调ＲＡＲα的转录活性，磷酸化后可能增强了辅助调节因子与ＲＡＲＲＸＲ异源二聚体的结合，或增强了ＤＮＡ与ＲＡＲＲＸＲ异源二聚体结合。在ＰＫＣ信号的刺激下，ＲＡＲαＤＢＤ的磷酸化有助于异源二聚体的形成和与ＤＮＡ的结合。
４ 类维生素Ａ受体ＲＸＲ与其它信号通路的交连对话
ＲＸＲｓ除了可以与ＲＡＲｓ形成异源二聚体外，还可以与其它几个核受体，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲγ）和肝Ｘ受体（ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）形成异源二聚体，因此它可以广泛的参与基因表达的调节。
而且，类维生素Ａ靶基因启动子除了含有ＲＡＲＥｓ外，往往还含有其它调节序列，它们可以与其它转录激活因子结合。如，在细胞因子存在的情况下，信号传导子和转录激活因子５（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｏｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ５，ＳＴＡＴ ５）与ＲＡ－靶基因的相互作用可以达到最大的转录效率。这种协同作用的产生很可能就是多个辅助调节因子同时作用的结果。
５ 类维生素Ａ调节基因及其实际意义
通过差异显示法、差减杂交法或基因微阵列分析技术，发现了很多类维生素Ａ调节基因（见表１）。其中包括类维生素Ａ受体、参与维生素Ａ代谢的酶类，以及其它物质代谢的关键酶。因此，维生素Ａ在体内可以参与调节其它物质的代谢，发挥着类似于″激素″样的作用。
类维生素Ａ可抑制某些异常分化或炎症相关基因的表达。因此类维生素Ａ可用于治疗肿瘤和痤疮。例如，ＩＬ６，卡波氏肉瘤细胞的自分泌生长因子，由于类维生素Ａ可以下调其表达，因此临床上用于治疗卡波氏肉瘤。
ＲＸＲ特异性配体，还可以激活ＲＸＲＰＰＡＲγ异源二聚体的转录反应，具有降糖和降脂的作用。并且，联合使用ＲＸＲ和ＰＰＡＲγ特异性配体具有协同作用。目前，已经有采用ＲＸＲ和ＰＰＡＲγ特异性配体治疗糖尿病和其它代谢性疾病的报道。
此外，类维生素Ａ在胚胎发育过程中也具有十分重要的作用。如在胚胎发育的过程中，通过调节同源异性盒基因（ｈｏｍｅｏｂｏｘ基因）家族成员Ｈｏｘ基因在不同组织内的时空特异性表达，保证器官组织的正常发育，防止畸形或出生缺陷的发生２。
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１０． Ｂａｓｔｉｅｎ Ｊ Ａｄａｍ－Ｓｔｉｔａｈ Ｓ Ｒｉｅｄｌ Ｔ ｅｔ ａｌ． ＴＦⅡＨｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ ｉｔｓ ＡＦ１ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｄｋ７． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００ ２７５２１８９６－２１９０４．
１１． ＲｏｃｈｅｔｔｅＥｇｌｙ Ｃ ＯｕｌａｄＡｂｄｅｌｇｈａｎｉ Ｍ Ｓｔａｕｂ Ａ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ． Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９５ ９８６０－８７１．
１２． ＲｏｃｈｅｔｔｅＥｇｌｙ Ｃ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３ １５３５５－３６６． | 