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１ 受铁调节的基因的结构和功能
１．１ 转铁蛋白受体
　　转铁蛋白受体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｆＲ）有两种，转铁蛋白受体１（ＴｆＲ１）和转铁蛋白受体２（ＴｆＲ２）。ＴｆＲ１由ＴｆＲ１基因编码，后者产生一种重要的５ｋｂ ｍＲＮＡ  它有异常大的３′端非翻译区，大约含２５００个核苷酸 此区有５个聚集在一起的铁反应元件（ｉｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＩＲＥ），每一个ＩＲＥ都能结合一个细胞质铁调节蛋白（ｉｒｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ＩＲＰ）。ＩＲＥ具有一个特殊结构，即茎－环结构，其中环状部分由５个碱基即ＣＡＧＵＧＣ组成，这是一个高度保守序列。铁调节蛋白和ＴｆＲ１ｍＲＮＡ ３′端非翻译区的ＩＲＥ在转录后水平相互作用调节细胞中ＴｆＲ１的表达。
　　除成熟的红细胞和其它晚期分化的细胞外 ＴｆＲ１可在其它所有细胞中表达 但表达水平不同。ＴｆＲ１表达水平最高的细胞和组织是未成熟的红细胞、胎盘组织、肝和迅速分裂的细胞。转铁蛋白和转铁蛋白受体途径是细胞摄取铁的经典途径。
ＴｆＲ２是１９９９年Ｋａｗａｂａｔａ等新发现的ＴｆＲ１的同系物。对ＴｆＲ２的序列分析显示　　ＴｆＲ２无ＩＲＥ。与ＴｆＲ１普遍存在的表达模式相反ＴｆＲ２主要在肝脏表达，可能在肝脏摄取和贮藏铁的过程中有特殊作用。ＴｆＲ２在整个小肠也有低水平的表达，但其功能尚不清楚。ＴｆＲ２基因突变会导致血色素沉着症，故认为ＴｆＲ２在维持铁稳态中发挥重要作用。最近，又有研究表明，ＴｆＲ２在小肠仅定位于隐窝细胞，与ＨＦＥ蛋白协同定位，可能在隐窝细胞感知循环中转铁蛋白饱和度中发挥作用。

１．２ 铁蛋白
　　铁蛋白ｆｅｒｒｉｔｉｎ Ｆｎ，是主要的细胞内储存铁的蛋白质在铁代谢中发挥关键作用。Ｆｎ由２４个亚基组成，包含有两条链即重（Ｈ）链和轻（Ｌ）链。所有的Ｈ和Ｌ亚基构成一个蛋白亚基壳，围成一个腔来容纳铁离子。每分子铁蛋白可同时容纳高达４５００个三价铁离子。强大的铁结合能力使其具有双重功能：储存和解毒。铁蛋白的两种亚基分别由位于不同染色体上的不同基因编码。人类铁蛋白Ｈ和Ｌ亚基ｍＲＮＡ的５＇端非翻译区均有一个含有２８个核苷酸的呈茎－环结构的ＩＲＥ，其环状部分的碱基序列与转铁蛋白受体ＩＲＥ茎－环结构中的环状部分完全相同，但茎部碱基序列二者不同（见图１）。转铁蛋白受体和铁蛋白ｍＲＮＡ上都存在相似的ＩＲＥ是非常重要的，因为ＩＲＥ可通过铁浓度变化来协调调节这两种蛋白的合成。

１．３ 红细胞系γ氨基δ酮戊酸合成酶
　　γ氨基δ酮戊酸合成是血红素合成的限速步骤，由γ氨基δ酮戊酸合成酶（ＡＬＡＳ）催化。除红细胞系外其它组织中管家ＡＬＡＳ（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ ＡＬＡＳ ｈＡＬＡＳ）基因，也叫ＡＬＡＳ１基因，定位于染色体３ｐ２１，而红细胞系ＡＬＡＳ（ｅＡＬＡＳ）基因，也叫ＡＬＡＳ２基因，定位于染色体Ｘｐ１１．２１。人们对ｅＡＬＡＳ的研究要比对ｈＡＬＡＳ 的研究深入得多。有趣的是，ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ ５′端非翻译区含有一个铁反应元件，因此红细胞系生成时，细胞内铁可能调控ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ的翻译。ｅＡＬＡＳ基因除了受铁在翻译水平上的调控以外，还受促红细胞生成素在转录水平上的调控，但是血红素生成的总速率主要是受细胞内铁含量的限制。在分化的红细胞，ｅＡＬＡＳ ｍＲＮＡ的翻译速率与细胞内铁含量相当。

１．４ 二价金属离子转运蛋白
　　以往一直以为许多组织（包括小肠）细胞吸收或摄取铁都是经过经典的转铁蛋白和转铁蛋白受体途径，但直到上个世纪９０年代末期，在小肠粘膜细胞相继发现了４种与铁转运相关的蛋白才使得小肠如何吸收铁这一重要问题有了基本答案。ＤＭＴ１是与小肠铁吸收相关的重要蛋白。人类ＤＭＴ１ ｍＲＮＡ有两种形式，即“＋ＩＲＥ”和“－ＩＲＥ”型。“＋ＩＲＥ”型ｍＲＮＡ在３′端非翻译区有一个铁反应元件 “－ＩＲＥ”型则不含此元件。二价金属离子转运蛋白（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １ ＤＭＴ１）在人体组织和细胞中的表达十分广泛。在细胞水平，ＤＭＴ１特异表达于某些需要发挥其功能的细胞，如在小肠中，主要表达的是ＤＭＴ１同源异构体Ⅰ＋ＩＲＥ，定位于肠上皮细胞绒毛面细胞膜上，参与小肠铁的吸收，受铁缺乏的向上调节。与小肠上皮细胞不同，肝窦细胞膜表达的主要是ＤＭＴ１同源异构体Ⅱ（－ＩＲＥ），而且受铁过量的向上调节。在未成熟的红细胞，表达的也主要是ＤＭＴ１同源异构体Ⅱ（－ＩＲＥ），它与ＴｆＲ１协同表达，存在于内含体腔室中，参与酸化内含体中铁向细胞浆转运的过程。

１．５ 转铁蛋白剌激因子和ｈｅｐｃｉｄｉｎ
　　１９９７年Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ等又新发现一种铁转运刺激因子ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｆｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ＳＦＴ，后来证明它能增强细胞对非转铁蛋白结合铁和转铁蛋白结合铁的摄取是调节体内铁稳态的重要铁代谢蛋白之一。ＳＦＴ的表达主要受细胞内铁浓度的负向调控。 ＳＦＴ在人体组织中分布十分广泛 外周血白细胞、脾、胸腺和小肠中表达水平最高。在细胞内，ＳＦＴ主要位于再循环内吞小体中，推测ＳＦＴ可能参与细胞转铁蛋白结合铁摄取过程中的内吞小体铁移位。Ｂａｒｉｓａｎｉ等报道贫血病人ＳＦＴ的表达增加，与ＨＦＥ无关的铁过量病人的ＳＦＴ表达下降，但与ＨＦＥ相关的血色素沉着病人ＳＦＴ的表达却增加。因此有人认为ＳＦＴ表达可能与ＨＦＥ的正常表达有关，或者ＳＦＴ表达增加可能是这种遗传性疾病的病因之一。进一步深入研究这种新的铁代谢蛋白的生理和生化功能将不仅可能帮助证实这种可能性，而且有助于对铁代谢平衡及其它的铁代谢紊乱性疾病有更深刻的了解。
　　ｈｅｐｃｉｄｉｎ也是一种新发现的重要的铁吸收调节因子。ｈｅｐｃｉｄｉｎ最初是从人血液和尿液中分离出来的一种循环杀菌肽，２００１年Ｐｉｇｅｏｎ等在寻找受铁过量向上调节的基因中首次发现了ｈｅｐｃｉｄｉｎ和铁代谢的联系ｈｅｐｃｉｄｉｎ主要在肝脏表达，在心脏和脑中也有微量表达。ｈｅｐｃｉｄｉｎ由肝脏分泌后进入血循环，对小肠铁吸收起抑制作用，对网状内皮细胞铁储留起促进作用。铁过量时ｈｅｐｃｉｄｉｎ表达增加，铁耗竭时ｈｅｐｃｉｄｉｎ表达下降。ｈｅｐｃｉｄｉｎ基因突变可导致循环中肝杀菌素水平下降，导致早发型血色素沉着症，这进一步证明ｈｅｐｃｉｄｉｎｎ在人体铁平衡中具有重要作用。铁过量时ｈｅｐｃｉｄｉｎ表达增加，但因ＨＦＥ基因、ＴｆＲ２基因等突变引起的遗传性血色素沉着症虽然体内铁呈增加状态，但ｈｅｐｃｉｄｉｎ并没有增加，相反表现为降低，说明ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达与ＨＦＥ、ＴｆＲ２基因等的正常表达有关。目前，ｈｅｐｃｉｄｉｎ基因表达受铁水平的调节的细胞和分子机制还不清楚。ｈｅｐｃｉｄｉｎ ｍＲＮＡ不含铁反应元件，因此ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达不受ＩＲＥＩＲＰ系统的调节［１０］。

２ 铁对基因表达的调控
　　铁对基因表达的调控比较复杂，在对铁代谢相关蛋白基因表达的调节中，ＩＲＥＩＲＰ依赖型转录后调控模式是最重要的一种调控机制。ＴｆＲ１和ＤＭＴ１（＋ＩＲＥ）ｍＲＮＡ ３′端非翻译区含有ＩＲＥ，而铁蛋白和ｅＡＬＡＳｍＲＮＡ ５＇端非翻译区也含有ＩＲＥ，通过铁调节蛋白，这些不同基因对细胞中铁浓度变化作出应答反应，产生统一的调节。此外，有些受铁调节的基因，其ｍＲＮＡ上不含有ＩＲＥ，如ＴｆＲ２、ＤＭＴ１（－ＩＲＥ）、ＳＦＴ和ｈｅｐｃｉｄｉｎ，所以铁对这些基因表达的调控不遵循ＩＲＥＩＲＰ型调控模式。下面具体阐明介绍铁对基因表达的ＩＲＥＩＲＰ依赖型转录后调控模式。
　　铁调节蛋白ＩＲＰ可作用于靶基因上的ＩＲＥ，进而调节基因表达。铁调节蛋白有两种，ＩＲＰ１和ＩＲＰ２，前者起主要作用。 ＩＲＰ１是一种存在于胞浆中的顺乌头酸酶，当细胞铁充足时，ＩＲＰ１含有一个４Ｆｅ４Ｓ簇结构，并与３个半胱氨酸残基结合，此时ＩＲＰ１具有顺乌头酸酶活性，不能结合ＩＲＥ，即无铁调节蛋白活性；当细胞内铁缺乏时，ＩＲＰ１则失去４Ｆｅ ４Ｓ簇结构，形成无铁－硫簇的脱辅基蛋白，此时无顺乌头酸酶活性，却具有铁调节蛋白活性，可与ＩＲＥ结合。无铁硫簇时，可使蛋白构象发生变化，使ＩＲＰ１暴露ＩＲＥ结合位点。
　　铁浓度变化对基因表达的调节机制：在铁缺乏的情况下，ＩＲＰ就会结合到ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１ｍＲＮＡ的３＇非翻译区的ＩＲＥ上，以便保护ｍＲＮＡ，防止被核糖核酸酶降解，从而使ｍＲＮＡ的稳定性增强、增加由ｍＲＮＡ翻译成蛋白的数量，即ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１数量增加，小肠吸收上皮细胞对食物中铁的吸收增加，外周组织需铁细胞对铁的摄入增加；在铁充足的情况下，由于ＩＲＰ形成铁－硫簇结构，失去了与ＩＲＥ结合能力，因此ＩＲＰ就会从ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ １ｍＲＮＡ上离开，ｍＲＮＡ就会被核糖核酸酶降解，从而降低了ｍＲＮＡ的翻译，降低了ＤＭＴ１＋ＩＲＥ和ＴｆＲ１的合成，最终降低了机体对铁的吸收和细胞对铁的摄入。
　　应该指出的是，上述铁对ＴｆＲ１ｍＲＮＡ表达的调控机制只适用于非红细胞，而红细胞内铁水平对红细胞中ＴｆＲ１ｍＲＮＡ的表达无重要影响。红细胞分化时ＴｆＲ１表达是在转录水平向上调节 铁反应元件和铁调节蛋白反馈机制不参与ＴｆＲ１表达的调控，而是其它的转录因子促进分化时期ＴｆＲ１基因的高转录速率。同时应该指出的是，肝脏在维持机体铁稳态中有其特殊作用，不同铁状态下肝细胞中ＤＭＴ１和ＴｆＲ的表达与一般细胞不同。铁过量情况下，肝脏是最先受累也是铁蓄积最重的一个器官，虽然肝细胞ＴｆＲ１的表达下降，但肝细胞对铁的摄取仍不断增加，这时起作用的主要是ＴｆＲ２和ＤＭＴ１－ＩＲＥ。
　　铁浓度的变化也会对铁蛋白和ｅＡＬＡＳ基因的表达产生影响。在铁缺乏的情况下，ＩＲＰ就会结合到铁蛋白基因ｍＲＮＡ５′端非翻译区的ＩＲＥ上，阻止ｍＲＮＡ与核糖体结合，因而抑制翻译的起动，从而减少铁蛋白的表达，减少铁的贮存。进一步铁缺乏时，ＩＲＰ也会以同样的方式结合到ｅＡＬＡＳ基因ｍＲＮＡ ５＇端非翻译区的ＩＲＥ上，减少ｅＡＬＡＳ基因的表达血红素合成下降。在铁充足的情况下，ＩＲＰ就会从ｍＲＮＡ离开并启动这两种ｍＲＮＡ的翻译，使ｅＡＬＡＳ表达增加，血红素合成增加，红细胞系铁的利用增加。铁蛋白也增加，并增加铁的贮存。

３ 生理意义或实际应用
　　从上述铁对ＤＭＴ１、ＴｆＲ１、铁蛋白及ｅＡＬＡＳ基因表达的调节过程中，可发现ＩＲＰ中的铁－硫簇是感受细胞铁浓度的感受器，是调节基因表达的“开关”，它控制着体内和细胞内的铁水平，即铁缺乏时铁摄入增加、贮存减少；铁含量高时铁摄入减少，贮存增加。通过这种反馈调节使铁维持正在一个正常范围内。　因此，如果ＩＲＰ数量减少，活性降低，可影响细胞铁的摄取和贮存，此时可用一些ＩＲＰ表达的诱导剂或活性激活剂进行纠正；如果ＩＲＰ基因发生突变，使ＩＲＰ丧失活性，则可用ＩＲＰ类似物代替其功能，也就是说通过对ＩＲＰ的干预来调节铁代谢。
　　另外，一氧化氮可模拟铁对ＩＲＰ１的作用，它可激活ＩＲＰ１使之结合到ＩＲＥ，从而抑制铁蛋白翻译并稳定转铁蛋白受体ｍＲＮＡ。由此看来，ＩＲＰ１不仅对铁，而且还对一氧化氮做出应答反应。这一机制的发现有助于理解炎症对铁代谢的影响：在炎症过程中对细胞因子做出应答反应所产生的一氧化氮，可能通过作用于ＩＲＰ１的铁－硫簇改变细胞铁代谢。其它一些物质如超氧自由基或Ｏ２，可能也会作用于ＩＲＰ１这个“开关”，其生理意义有待进一步阐明。

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