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[英]/Steven D. Clarke//8th Asian Congress of Nutrition. Fatty acid regulation of gene expression and its role in fuel partitioning |
从生物学角度讲，为保证早期生长发育正常进行，生物体对各种外界环境因素的变化都要做出适当的反应，尤其是对营养缺乏或过剩的调节能力。基于这样的需求，早期生命物质已经具备了营养素调节开关，它负责一系列具有代谢功能的蛋白质的基因表达。从单细胞生命进化成复杂的生命体，营养素不断地在不同水平调节蛋白质的表达及功能。比如，一种协同因子与一原始酶结合，可以使酶转变成具有催化活性的完全酶。蛋白质（如铁蛋白）的转录率取决于调节蛋白与5'端未转录区域的结合。营养素（如铁，硒）的获得与否可以决定mRNA（如转铁蛋白受体或谷胱甘肽过氧化物酶）的半衰期。有一种营养素在mRNA的合成及降解中发挥很大的作用，那便是膳食脂肪，尤其是n-6和n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）。膳食PUFA向上调节脂肪酸氧化酶编码基因的表达；同时向下调节类脂合成编码蛋白基因的表达。另外，据报道PUFA中的n-3家族能增加骨骼肌中线粒体未结合蛋白3的表达。PUFA，尤其是n-3脂肪酸诱导类脂氧化和产热基因表达及抑制类脂合成基因的功能，对降低体脂沉积有重要的作用。 脂肪酸激活转录因子家族又称为过氧化物增殖活化受体（PPAR）的存在，已经证实PPAR是决定类脂代谢基因表达上调或下调的主要核蛋白。目前，基因序列研究显示，编码类脂氧化和产酮酶的基因包含一个功能性的重复序列（AGGTCAnAGGTCA）。这是征性的PPAR反应组件（RE），而且有迹象提示线粒体未结合蛋白基因可能包括PPAR-RE。然而，许多迹象又显示，PUFA对产脂基因的抑制作用是独立于PPAR的，如PUFA在敲掉的PPAR小鼠中仍然发挥抑制脂肪酸合成基因表达的作用。 最近，又发现脂肪酸能够调控第二个重要转录因子的表达，即固醇反应组件结合蛋白1（REBP-1），SREBP-1为125kDa的膜前体，它经蛋白水解后可以释放出有转录活性的68kDa蛋白。SREBP-1的过度表达可以诱导肝组织产脂量成倍上升。已发现摄入红花油及鱼油可以降低细胞膜前体蛋白SREBP-1含量达60%~80％，从而减少细胞核中SREBP-1含量达65%~85％。SREBP~1的减少同时也伴随着产脂基因转录的减少，而且，细胞核中SREBP-1的降低伴随着脂肪酸合成催化活性的显著降低。与PUFA不同的是，摄取饱和或单不饱和脂肪酸对细胞核SREBP-1的含量及产脂基因表达毫无影响。细胞核连续分析揭示，PUFA通过降低SREBP mRNA的稳定性来抑制SREBP-1的表达。因为PUFA是PDAR的活性配体，PPAR特异性配体（WY14,643）对SREBP-1表达的影响已被证实。用WY14,643饲养的小鼠显示肝SREBP-1表达降低60％。有趣的是，WY14,643可使肝α~6和α~5不饱和脂肪酸的转录和mRNA水平增加许多倍。从不饱和脂肪的角度看，我们认为PPAR的作用不是直接抑制产脂基因的表达，而是肝组织中PPAR激活导致肝内20碳和22碳产物：18：2（n~6）和18：3（n~3）的合成和含量增加并因此增加肝中非长链PUFA的产量，进而由PUFA抑制SREBP-1的表达。PUFA提高SREBP-1 mRNA降解的机制仍有待阐明。然而，最新的资料提示，膳食脂肪酸对基因的调节可能通过二个关键性转录因子：PPAR和SREBP-1。 总之，膳食成分对能影响一系列细胞功能的基因表达有着很大而直接的作用。为弄清这些基因，必须仔细研究营养素对营养病理生理发展正、反而方面的作用。这些营养调节基因又可能引出新的基因，从而发展出新型的营养或药物产品。 （姚海丽摘） |