达能营养中心第十届学术研讨会论文集

 

李智文 刘建蒙 李竹

 

(北京大学医学部生育健康研究所,北京,100083)

 

 

 

 

 

摘要：孕妇肥胖不仅导致产科并发症发生的危险性大大增加，还对胎儿的健康产生不良影响。上世纪90年代之后，越来越多的研究开始探讨妇女肥胖与各种出生缺陷的关系。本文就母亲肥胖与子代出生缺陷的研究证据进行综述。大量的研究证据表明，妇女孕前肥胖是子代发生神经管畸形，特别是脊柱裂的一个较为肯定的危险因素。肥胖妇女生育神经管畸形的危险性要较正常妇女增加2倍左右。此外，妇女肥胖还可能与先天性心脏病、唇腭裂、脐膨出等畸形的发生相关联，但证据尚不充分。肥胖导致出生缺陷的机理可能涉及：叶酸或其它营养素摄入不足，叶酸代谢异常，其高血糖、高胰岛素、高甘油三酯、高尿酸、高内源性雌激素水平等代谢异常，节食和减肥等行为改变等方面。现有的肥胖与出生缺陷的研究，主要通过妇女回忆或自己报告的形式获取怀孕前后的体重，存在信息偏倚，因此未来大规模的前瞻性随访研究是进一步验证这一病因关联最理想的方法。

关键词：孕妇肥胖;出生缺陷;代谢异常;神经管畸形

 

 

社会经济和科学技术的发展极大地改变了人类的生活方式和饮食结构，与之相关联的不良后果之一是肥胖患病率显著上升。美国1991肥胖发生率为12%，到2000年上升至19.8%[1]。1993年英国女性肥胖率为16.4％，到2004年上升至23.8％；男性从13.2％上升到23.6％[2]。我国营养调查数据显示，1992年全人群肥胖患病率为3.3％，到2002年上升至5.6％，10年间上升了80.6%[3]。虽然我国肥胖患病率与发达国家相比还处于较低水平，但上升趋势非常显著。由于我国经济发展迅速而居民的的预防意识相对滞后，肥胖有可能以更快的速度在我国流行。

 

 

 

 

肥胖是高血压、冠心病、糖尿病等许多慢性疾病的主要危险因素，孕妇肥胖不仅增加产科并发症的危险性，还影响胎儿健康。自20世纪末以来，妇女肥胖与子代出生缺陷的关系受到了广泛的关注。本文就妇女肥胖与子代出生缺陷的研究证据进行综述。

1 妇女肥胖与出生缺陷关系的流

行病学研究

妇女肥胖与出生缺陷关系的研究可以追溯到20世纪六十年代。1969年，Richards在英国南威尔士回顾调查了833名出生缺陷儿，发现生育无脑儿的妇女的平均体重显著大于对照组[4]。之后，越来越多的研究开始探讨妇女肥胖与各种出生缺陷的关系，其中研究较多的是神经管畸形、先天性心脏病和唇腭裂。

1.1 神经管畸形

妇女肥胖与神经管畸形（Neural tube defects, NTDs）关系的研究开展得最早，也最多。早期的研究主要通过比较患儿与对照母亲的平均体重的差别，来推断妇女肥胖与NTDs的关系[4-7]。除了Richards的研究外，其它研究未发现患儿母亲平均体重显著高于对照组。Haddow等据此认为，母亲体重与子代NTDs发生的危险性没有关联[8]。Werler等认为，肥胖是极端体重值，在人群中所占比例较少，如果其导致NTDs的效应不是特别强，通过比较两组妇女平均体重来观察其效应的研究方法的灵敏度较低[9]。

1994年，Waller等首次采用病例对照研究的方法，分析了妇女肥胖与NTDs的关系[10]，研究包括499个NTDs病例和534个正常对照。结果发现在调整了妇女年龄、民族、文化程度和家庭收入的效应后，体重指数（BMI）≥31的肥胖妇女生育NTDs患儿的危险性是一般体重妇女（BMI=19-27）的1.8倍。其中，肥胖与脊柱裂的关联强度为最大，相对危险度为2.6(95％CI:1.5-4.5)，而肥胖与无脑儿和脑膨出未见显著关联。而后又有7项病例对照研究对这一关系进行了探讨，并全部得到了二者有关联的研究结果，联系强度(OR)在1.35-2.7之间（表1）[1][9-15]。其中有5项研究也显示肥胖与脊柱裂关联强度较大，而与无脑儿和脑膨出关联性较弱或不显著[1][10][12][13][15]。Feldman等认为，病例对照研究可能存在一定的偏倚。首先，妇女怀孕前后的体重是分娩之后产妇自己报告的，无疑暴露错分（信息偏倚）是不可避免的；此外，一些研究中对照的选择也可能存在选择偏倚[16]。

鉴于病例对照研究的局限性，Feldman、Moore和Ray等分别于1999年、2000年和2005年实施了三项群组研究[16-18]。结果是一项支持，两项不支持妇女肥胖与子代NTDs显著关联的结论。Feldman等（1999）随访了72915名产前生化筛查时记录了体重的美国妇女的妊娠结局，按照多个肥胖切点（cut point），即＞81.6，＞90.7，＞99.8进行了分析。三种切点对应的肥胖组和非肥胖组妇女NTDs出生患病率分别为1.37‰和1.10‰,1.52‰和1.05‰，1.69‰和1.06‰。尽管三种切点肥胖组NTDs出生患病率高于非肥胖组，但差异均无显著性，把握度分别为0.81，0.99和1[16]。Moore等随访了24,559名参加孕中期甲胎蛋白筛查的妇女，在孕15～20周电话调查了妇女身高、孕前体重等，并通过邮寄问卷给产科医生或孕妇本人以获取有关妊娠结局的信息。结果表明，BMI＜25,25-＜28和≥28三组妇女NTDs的出生患病率分别为0.23％，0.09％，0.15％，无显著差异[17]。Ray等调查了420,362名孕15～20周产前筛查的加拿大妇女，询问获得筛查时体重，通过与超声诊断、胎儿尸检或分娩记录等数据库关联获得胎儿结局变量。结果发现妇女生育NTDs的危险性随着妇女体重的升高而增加，孕期体重＞73.6kg的妇女生育NTDs的危险性是其它妇女的2.6(1.8-4.0)倍[18]。

上述三项研究有一定的局限性。Feldman的研究没有给出测量妇女体重时的孕周资料，Ray的研究采用的是孕中期体重，怀孕后妇女体重的增值可能会带来偏倚。另外，这两项研究都是以体重，而不是以BMI衡量妇女的肥胖，因此很难准确反应妇女的肥胖情况。Moore的研究中有关孕前体重和身高的信息均来自妇女的自我报告，可能存在信息偏倚。

尽管各研究均存在不足，但综合目前研究结果认为，妇女肥胖增加生育NTDs，特别是脊柱裂患儿的危险性。理由如下：（1）迄今为止绝大多数研究的结果肯定这一关联。（2）规模最大的两项研究支持这一关联：一项为Kallen等实施的样本量近12万妇女的病例对照研究；一项为Ray等实施的包括42万妇女的群组研究[13][18]。

 

 

 

妇女肥胖与先天性心脏病(Congenital heart defects, CHD)关系的研究也较多。1994年以来，有7项病例对照研究和1项群组研究探讨了这一关系（表2），但由于各研究中先心病的种类及分组不同，研究结果难以互相比较。Waller等(1994)发现，肥胖妇女生育大血管畸形(great vessels)的危险性是一般妇女的6.2倍，而与其它类型的CHD发生无关[10]。QueisserLuft等（1998）发现，妇女肥胖与子代动脉干畸形（truncus arteriosus）和大动脉易位（transposition great arteries）显著相关，而与其它心血管系统畸形无关[19]。Watkins等两项研究（2001，2003）均发现，妇女肥胖与子代CHD的发生有关[1][20]。Mikhail等（2002）研究发现，肥胖可使美国黑人CHD发生的危险性显著增加6.5倍[21]。而Shaw等（1999）认为妇女肥胖与子代球干缺陷（conotruncal defects）无显著关联[22]。Moore等（2000）实施的群组研究，未发现妇女肥胖与子代全部或某种CHD的发生有关[17]。这些研究的样本含量都很小，一些分类分析只基于数例CHD，因此结果很不稳定。2003年，Cedergren等实施了迄今为止规模最大的研究，研究对象包括6801例各类CHD病例和812457名正常对照。结果发现，肥胖妇女与子代CHD显著关联，但关联的强度微弱，其OR值只有1.18，各种CHD的OR值均小于1.5[23]。

 

 

 

 

1.3

 

妇女肥胖与子代唇腭裂关系的研究有5项，结果很不一致（表3）。QueisserLuft等(1998)和Moore等(2000)的研究表明肥胖母亲生育口面裂畸形的危险性增加2.8和3.0倍[17][19]。而Shaw等(2000)和Watkins等(2003)的研究，未发现任何类型的唇腭裂或全部唇腭裂与妇女肥胖有显著关联[12][22]。最近，Cedergren等（2005）发表的一项包括1686名唇腭裂患儿和988171名正常对照的大样本病例对照研究结果表明，妇女肥胖与子代唇腭裂发生有关，OR值为1.31[24]。

 

 

 

 

 

 

 

1.4 腹壁缺陷

Waller等(1994)研究发现，肥胖使子代发生腹壁缺陷的危险性增加2.5倍(95%CI:1.1～6.0)[10]。Watkin等(2003)报道肥胖与脐膨出有关（OR=3.3;95%CI: 1.0～10.3），而与腹裂畸形无显著关联[1]。Moore等研究显示，肥胖妇女的子代腹裂畸形的患病率高于正常体重妇女的子代，但无统计显著差异[17]。

1.5 脑积水

Anderson等（2005）和Moore等（2000）的研究发现，妇女肥胖与子代原发性脑积水发生有关，两项研究的危险度分别为2.7(95%CI:1.5～5.0)和3.69(95%CI:1.19～11.44)[15][17]。而Watkins等（2003）未发现二者有显著关联1.5(0.3～7.2)[1]。

1.6 肥胖与其它出生缺陷

除上述出生缺陷外，个别研究还提示肥胖可能与下列出生缺陷有关：其它中枢神经系统畸形、眼畸形、泌尿生殖系统畸形、食道闭琐、肠道畸形以及畸形足[10][17][19]。

2 肥胖导致出生缺陷机理研究

2.1 叶酸或其它营养素摄入不足

肥胖妇女的某些饮食习惯可能与正常妇女不同，从而导致某些营养素缺乏。一些研究发现，肥胖妇女对富含叶酸的水果和蔬菜的摄取量较正常体重的妇女为少，自觉服用叶酸或多种维生素增补剂的比例低于正常体重的妇女[10][25]。但也有的研究表明，肥胖妇女叶酸或多种维生素的摄取量与正常妇女相似[11][12]。

2.2 叶酸代谢异常

Mojtabai发现，肥胖妇女红细胞叶酸水平与正常妇女相同，而血浆叶酸和血浆/红细胞叶酸比显著低于正常妇女。据此推测，肥胖妇女可能叶酸代谢异常，从而导致生育NTDs的危险性增加，并建议肥胖妇女的每日叶酸增补剂量应比一般妇女增加350微克[26]。但Shaw等（1996）和Werler等（1996）发现，肥胖妇女增补叶酸后发生NTDs的危险性没有显著下降。Shaw的研究发现，肥胖妇女增补叶酸后发生NTDs的危险性反而有增加的趋势[9][12]。Ray等（2005）同样发现，推行叶酸强化政策后肥胖妇女生育NTDs的危险性并没有下降，反而有升高的趋势[18]。

2.3 其它代谢异常

肥胖妇女子代出生缺陷的发生，可能与其高血糖、高胰岛素、高甘油三酯、高尿酸、高内源性雌激素水平等代谢异常有关[14][15][17][27]。研究发现，母亲妊娠糖尿病与出生缺陷显著相关。妊娠糖尿病的发生一般晚于出生缺陷发生的敏感期，而糖尿病不可能是某些出生缺陷的直接原因，但却是肥胖妇女糖代谢异常的结果。

2.4 肥胖妇女某些行为改变

肥胖妇女最常见的行为改变可能是节食和减肥。Robert等（1995）发现，怀孕前后减肥可能增加NTDs或其它出生缺陷发生的可能性。因为，减肥可能会导致母体内酮和酸浓度升高而干扰胎儿神经管的正常闭合[28]。Shaw等（1996）也发现，怀孕前后节食的肥胖妇女发生NTDs的危险性比未节食肥胖妇女高[12]。

 

 

 

 

3 总结和展望

现有研究证据表明，妇女孕前肥胖是子代发生NTDs，特别是脊柱裂的一个较为肯定的危险因素。此外，妇女肥胖还可能与先天性心脏病、唇腭裂、脐膨出等畸形的发生相关联。现有的肥胖与出生缺陷的研究，主要通过妇女回忆或自己报告的形式获取怀孕前后的体重，存在信息偏倚，因此未来大规模的前瞻性随访研究无疑是进一步验证这一病因关联最理想的方法。在怀孕早期测定某些生物标志物（如叶酸水平、胰岛素水平、血糖水平等）将有助于确定妇女肥胖导致的子代出生缺陷的机理。

尽管肥胖与出生缺陷的关系以及致病机理尚需进一步研究，但现有证据提示我们应积极采取措施，使公众了解妇女肥胖可能影响子代健康，并且为妇女提供正确的饮食营养和运动指导。肥胖妇女应定期进行产前检查，以便于了解胎儿的发育状况，尽早发现出生缺陷或其它异常。由于过多的脂肪组织影响超声诊断的准确性，因此肥胖妇女的超声检查一定要仔细，最好由经验丰富专家进行检查。此外，甲胎蛋白筛查可以弥补肥胖妇女超声诊断的困难，有助于发现重大体表出生缺陷。

 

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